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多次基因检测锁定少见突变，精准治疗助力肺癌患者长生存
上海市一 周翡 公济肿瘤 2021-12-07 13:30


       肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤，发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首。基因检测技术和精准靶向药物大大改变了晚期肺癌的治疗格局，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。指南指出，不做基因检测是无法开启NSCLC的正确治疗，基因检测已经成为NSCLC的诊断和治疗必需步骤。

       患者张某，女性，2013年10月我院体检CT发现左肺上叶结节（图1），建议随访。患者未重视。2018年3月觉胸部偶有刺痛感，复查胸部CT发现左肺门肿块，纵膈淋巴结，胸膜多发结节（图2-1到2-5），在外院做穿刺活检术，活检结果为肺低分化腺癌，基因检测发现EGFR/ALK/ROS均为野生型。由于没有靶向治疗指征，加之患者又惧怕化疗，故未行抗肿瘤治疗。2019.3在外院复查，PET-CT发现左侧肺内软组织结节灶增大（较大者位于左侧肺尖部22×21mm），代谢增高；左侧胸膜转移灶增多，FDG代谢增高；纵膈，左肺门、左侧髂血管旁及左侧腹股沟多发淋巴结转移，肝内多发转移瘤（较大者肝左叶33mm），左侧部分肋骨转移不能排除，左侧胸腔积液（外院影像学片子无法获得）。患者2019.3.9-2019.8.3行6程AP方案（培美曲塞+顺铂）+贝伐单抗化疗，期间于2019.5.17和2019.10.8两次评估疗效均稳定（SD）（外院影像学片子无法获得）。

   鉴于化疗副反应大，患者于2019.10.14至外院行气管镜检查，术中见左主支气管见菜花样不规则新生物沿管壁生长阻塞管腔，无法进入，触之易出血。病理示腺癌，免疫组化发现ALK（VETANA-D5F3）阳性。患者于2019.11月再次来我院就诊。根据该患者基因检测结果，2019年时ALK阳性患者一线治疗标准治疗为克唑替尼，遂给予该患者克唑替尼250mg bid口服（图3-1到3-5为用药前的基线检查）。从基线片可以看到，左肺门区肿块，上叶支气管闭塞，纵膈淋巴结增大。左侧纵膈胸膜及肋胸膜下多发结节，肝脏多发转移灶。

      患者因服药后自觉症状改善，不愿做检查，经过5个月治疗后，于2020.04评估，发现肺部及肝脏肿瘤转移灶明显减少，缩小（图4-1到4-5）。之后再次于2020.08再次评估，肿瘤继续减小（图5-1到5-4），但是用药大约14个月后，2021年1月觉右上腹隐痛不适，再次复查，发现肺部病灶稳定，但是肝脏转移灶增多增大（图6-1到6-4）。鉴于肝脏有新转移病灶出现，评估结果为PD，改用二代药物阿来替尼600mg bid口服。服药一月余后患者自觉上腹部隐痛有改善，因此不愿定期复查。到2021.06下旬时患者突然发热，乏力，肝区胀痛，自行使用抗生素后无好转。一般情况变差，生活不能自理，就诊时因无力行走，只能乘坐轮椅。再次给予评估检查，2021.6.25胸部CT发现肺部病灶变化不大（片子省略），但是肝脏肿瘤明显增多增大（图7-1到7-3），考虑肝脏病灶对阿来替尼耐药，导致肿瘤生长加快。2021.07.05行B超引导下肝脏穿刺活检，病理是转移性肺低分化癌。再次基因检测发现肝脏AKL基因发生耐药对阿来替尼的AKL基因G1202R突变。第三代靶向药物劳拉替尼为该突变敏感药物。该患者自费在国外购药后，于2021.07下旬起服用100mg qd。但因为服用此药有轻微幻觉，剂量降至每3天服用2粒。用药一月后，一般情况明显改善，生活完全自理，并能自行外出。2021.09.16复查CT，肺部病灶仍然无明显变化，但是肝脏病灶显著缩小（图8-1到8-3）。患者目前一般状况良好，预计2021.12月底复查。

    ALK阳性病人占NSCLC突变的3%-5%，属于少见突变，又称钻石突变。携带该基因的患者治疗效果常好于肺癌其他突变类型，且治疗药物也比较多，患者预后良好，即使是晚期患者也可以获得长期生存。该患者第一次活检没有检测到突变，可能是肿瘤存在多种克隆，活检组织量又比较少，有假阴性可能性存在。肺癌有驱动基因的患者，化疗常常效果不佳，因此该患者6次化疗后，肿瘤未见明显缩小，而使用克唑替尼靶向治疗后，肿瘤明显退缩。目前针对ALK突变的一代靶向药物有克唑替尼，中位无进展生存时间（PFS）大约11个月，该患者一线用药时间14个月，已经超过了中位PFS。一般而言，一代靶向药物耐药后，不需做基因检测，二代靶向药物阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼对一代常见的耐药位点如LII96M、G1269A敏感，直接用药即可。而现实中的这位患者阿来替尼用药时间仅仅5个月，虽然肺部病灶稳定，但肝脏病灶却发生疾病进展，这说明该患者肺部和肝脏病灶由不同癌细胞克隆演化。患者的肝脏病灶发生了其它位点的突变，二代靶向药物治疗无效。为了明确突变，我们对主要增大的肝脏病灶进行了活检，结果发现了新的突变位点G1202R，这是二代靶向药物常见的耐药突变位点，三代药物劳拉替尼对此突变敏感。患者换药后肝脏肿块显著缩小，部分病灶消失，而肺部病灶继续保持稳定。

     通过该病例，我们认识到，对于NSCLC患者进行活检是必不可缺的诊治环节。该患者治疗过程中经历过三次活检，每次活检都给患者的治疗带来了巨大的转折和生存获益。根据精准的检测而进行的精准靶向治疗带来有效和长期缓解。在整个靶向治疗过程中，患者只需在家吃药，副反应可控可调整，不必住院，生活质量良好，患者配合度高，充分诠释了基因检测和精准治疗在NSCLC治疗中的重要性和必要性。

作者简介

周翡

上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科，副主任医师

杜克大学肿瘤研究所，访问学者

复旦大学，肿瘤学博士

中国临床肿瘤协会会员

上海抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员

前任的前任

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